O papel da sepse e da idade como insultos inflamatórios na progressão do declínio cognitivo e sua contribuição para neurodegeneração

Abstract

A sepse, atualmente, é definida como uma disfunção orgânica com alto risco de morte, causada por uma resposta desregulada do hospedeiro ao insulto infeccioso que pode ser significativamente amplificado por fatores endógenos. Apesar dos avanços significativos em seu tratamento, a sepse continua sendo uma das principais causas de mortalidade e morbidade. Estudos recentes sugerem que uma comunicação bidirecional entre o cérebro e o sistema imunológico é crucial para manter a homeostase do sistema nervoso central (SNC). As taxas de mortalidade e morbidade em doenças infecciosas são mais altas em idosos quando comparadas a adultos, e a inflamação sistêmica está emergindo como um fator significativo de declínio cognitivo no cérebro idoso e vulnerável. Este estudo teve como objetivo avaliar o papel as Sepse, induzida por CLP, e da idade como insultos inflamatórios na progressão do declínio cognitivo e sua contribuição para a neurodegeneração em ratos Wistar machos jovens (2 meses) observados 60 e 90 dias após a cirurgia (etapa 1 e 2, respectivamente); e animais jovens (2 meses) e adultos (6 meses) submetidos à sepse e observados 30 dias após a cirurgia (etapa 3). Animais com 2 meses de idade observados 60 e 90 dias após a cirurgia foram submetidos ao teste de reconhecimento de objetos e o córtex pré-frontal (CPF) e hipocampo (HIPO) foram removidos para a determinação dos níveis de citocinas fator de necrose tumoral-α (TNF-α), interleucina 1β (IL-1β) e interleucina 6 (IL-6), atividade da mieloperoxidase (MPO), a determinação dos níveis de peptídeo beta-amilóide (βA) por meio do Western Blot, e imuno-histoquímica para os marcadores de ativação microglial (molécula adaptadora ionizada de ligação ao cálcio 1 (IBA-1), Óxido nítrico sintase induzível (iNOS), marcador de macrófago b (CD11b); arginase (Arg) e interleuvina 10 (IL-10). Os animais com 2 e 6 meses, após 30 dias da CLP, foram submetidos aos testes comportamentais do nado forçado e esquiva inibitória, e o CPF e HIPO foram removidos para a determinação dos níveis de βA por Western Blot, de dano oxidativo (TBARs e proteína carbonilada) e níveis de citocina (IL-1β e IL-6). Em ratos com 2 e 6 meses, 30 dias após CLP, a sepse causou dano no desempenho da tarefa de esquiva inibitória e aumentou o tempo de imobilidade no teste de nado forçado. Tanto a sepse quanto a idade induziram inflamação cerebral e o aumentando dos níveis de TBARs em CPF na idade de 6 meses e, no HIPO, em ambas as idades. Os níveis de βA também estavam aumentados na idade de 6 meses, 30 dias após CLP no CPF e no HIPO. A sepse, juntamente com o avanço da idade, teve efeitos aditivos nos níveis de IL-1β no hipocampo e nos níveis de carbonila no córtex pré-frontal nesses animais. No hipocampo, dos animais observados 60 e 90 dias após CLP, houve aumento dos níveis de TNF-α e IL-1β. Isso também ocorreu com os níveis de IL-1β e IL-6 no córtex pré-frontal. Isto foi associado com aumento persistente na ativação da micróglia e nos níveis de βA. Os resultados apontam, portanto, que um dano cerebral pode influenciar o processo de envelhecimento induzindo alterações no SNC, principalmente por induzir neuroinflamação, em animais sépticos.