Efeitos do tratamento adjunto de lítio com celecoxib sobre comportamento do tipo maníaco, níveis de citocinas e parâmetros de estresse oxidativo em um modelo animal de mania dopaminérgico

Abstract

O Transtorno bipolar (TB) é um transtorno crônico considerado um grave problema de saúde pública. Apesar de sua importância, a sua fisiopatologia ainda é pouco conhecida, dificultando o desenvolvimento de novos fármacos para o seu tratamento. Recentemente, vários estudos têm sugerido que a fisiopatologia do TB pode estar relacionada com alterações do sistema imune e com o estresse oxidativo. O Lítio (Li) é um estabilizador de humor considerado padrão ouro para o tratamento do TB, porém, devido aos efeitos colaterais causados por este fármaco, muitos pacientes acabam abandonando o tratamento, o que acaba agravando os sintomas. Estudos prévios demonstram que o celecoxib (Cel), um anti-inflamatório inibidor seletivo da ciclo-oxigenase 2 (Cox-2), pode ser efetivo para o tratamento da depressão e do TB. Desta forma, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do tratamento associado de Li com Cel sobre o comportamento, níveis de citocinas e parâmetros de estresse oxidativo em um modelo animal de mania induzido por dextro-anfetamina (d-AMPH). Foram utilizados ratos Wistar machos adultos, os quais foram submetidos à administração i.p de d-AMPH (2 mg/kg) ou salina (Sal) durante 14 dias, uma vez por dia. Entre o oitavo e o décimo quarto dia os animais do grupo d-AMPH e do grupo Sal foram tratados por gavagem com Li (24 mg/kg), Cel (20 mg/kg), Li + Cel ou água. Foram avaliados os níveis de citocinas (IL-1β, IL-4, IL-10, TNFα) e parâmetros de estresse oxidativo [espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), carbonil, catalase (CAT) e glutationa peroxidase (GPx) ] no cérebro e soro destes animais. Os resultados demonstraram que a d-AMPH induziu hiperlocomoção nos animais e que o tratamento adjunto com Li + Cel foi capaz de reverter este comportamento. Além disso, a d-AMPH aumentou a expressão de IL-4, IL-10 e TNFα no soro e cérebro dos animais, e o tratamento conjunto de Li + Cel foi capaz de reverter este aumento. A d-AMPH também aumentou os níveis de TBARS e de grupamentos carbonila no cérebro dos animais e tanto os tratamentos isolados com Li e Cel, quanto o tratamento associado de Li + Cel foram capazes de reverter este aumento. A d-AMPH causou uma redução na atividade da CAT e o tratamento adjunto com Li + Cel conseguiu reverter esta diminuição. A d-AMPH aumentou a atividade da GPx no cortéx frontal e o tratamento com Li ou Cel isolados ou associados reverteram este aumento. No hipocampo, houve um aumento na atividade da GPx no grupo d-AMPH+Li+Cel. Juntos, esses resultados indicam que sistema imune inflamatório e o estresse oxidativo podem estar envolvidos na 16 fisiopatologia do TB e que o tratamento associado de Li + Cel pode ser um novo potencial terapêutico para o tratamento de TB.