Investigação pré-clínica dos efeitos do tratamento com butirato de sódio sobre o comportamento e níveis de neurotrofinas em ratos submetidos a modelos animais de mania ou depressão

Abstract

Os transtornos neuropsiquiátricos, que incluem distúrbios neurológicos e psiquiátricos, são responsáveis por 13% da carga global de doenças. Dentre eles, a depressão e o transtorno bipolar possuem um número bastante representativo de pacientes. Diversos estudos têm demonstrado que esses dois transtornos são acompanhados de um representativo dano cognitivo, afetando principalmente a memória e causando um prejuízo na qualidade de vida dos pacientes. Apesar da gravidade desses transtornos, ainda existe uma lacuna muito grande no tratamento e na eficácia terapêutica de antidepressivos e estabilizadores de humor, sendo de extrema importância o estudo de novos compostos e novas abordagens terapêuticas. Esses transtornos possuem uma neurobiologia complexa e pouco conhecida, porém algumas vias parecem estar envolvidas na sua fisiopatologia. As neutrofinas são proteínas relacionadas á plasticidade, crescimento e sobrevivência neuronal, sendo o fator neurotófico derivado do cérebro (BDNF), fator neurotrófico do nervo (NGF) e fator neurotófico derivado da glia (GDNF) os fatores neurotróficos mais importantes e é cada vez mais relatada alterações nos níveis dessas proteínas em pacientes com transtornos do humor. Estudos mostram que o butirato de sódio, um inibidor de histonas deacetilases, é capaz de controlar o comportamento e cognição através da modulação de mecanismos epigenéticos, e por esse motivo seus efeitos antidepressivos e antimaníacos têm sido estudado para sua aplicação como um possível agente terapêutico para os transtornos do humor. Portanto, o presente estudo tem como objetivo avaliar os efeitos do tratamento com butirato de sódio em ratos Wistar adultos, sobre os parâmetros comportamentais e níveis de BDNF, NGF e GDNF em cérebro de ratos submetidos a modelos animais de mania e depressão. Para isso, dois grupos de animais foram submetidos aos modelos animais de depressão induzido por estresse crônico moderado ou privação materna e tratados com injeções intraperitoneais de butirato de sódio durante sete dias. Após o tratamento, os animais foram submetidos aos testes comportamentais de campo aberto e nado forçado e o teste de memória de reconhecimento de objetos seguidos pela avaliação de BDNF, NGF e GDNF no hipocampo. Um terceiro grupo de animais foi submetido ao modelo animal de mania induzido por ouabaína e tratado durante sete dias com butirato de sódio. Após o tratamento os animais foram submetidos ao teste do campo aberto seguido pela avaliação de BDNF, NGF e GDNF no hipocampo e córtex pré-frontal. Os animais submetidos ao modelo animal de depressão apresentaram tempo de imobilidade aumentado no teste de nado forçado, assim como prejuízo na memória de curta e longa duração, porém o tratamento com butirato reverteu esses danos. O modelo de mania causou hiperatividade nos ratos e o tratamento com butirato também reverteu esse comportamento. Ambos os modelos, de depressão e mania, reduziram os níveis de neurotrofinas em todas as estruturas cerebrais e o tratamento com butirato foi capaz de reverter total ou parcialmente essa redução. Como o butirato de sódio facilita a transcrição gênica inibindo as histonas deacetilase, pode-se sugerir que os efeitos antimaníacos e antidepressivos do butirato de sódio se devem ao aumento da transcrição e níveis das neurotrofinas no cérebro. Estes resultados ressaltam a importância de mais estudos com histonas deacetilases em modelos animais para melhor elucidar o papel da epigenética na fisiopatologia e tratamento dos transtornos do humor.