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Título: Efeitos da administração intracerebroventricular do ácido α-cetoisocaproico sobre parâmetros neuroquímicos em ratos jovens
Autor(es): Wisniewski, Miriam Salete Wilk
Orientador(es): Streck, Emilio Luiz
Palavras-chave: Ácido α- cetoisocaproico
Metabólitos
Dano ao DNA
Estresse oxidativo
Fatores de crescimento neural
Doença da urina do xarope do bordo
Descrição: Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense, UNESC, para obtenção do título de Doutora em Ciências da Saúde.
Resumo: A doença da urina do xarope do bordo (DXB) é um distúrbio neurometabólico de herança autossômica recessiva, causado por uma deficiência da atividade do complexo desidrogenase dos α-cetoácidos de cadeia ramificada. Esta deficiência leva ao acúmulo dos aminoácidos de cadeia ramificada (AACR) leucina, isoleucina e valina, bem como de seus α-cetoácidos correspondentes em tecidos e líquidos corporais de pacientes. O acúmulo destes interfere no metabolismo astrocítico e neuronal, sendo que concentrações elevadas de leucina e do ácido α-cetoisocaproico (CIC) são consideradas particularmente tóxicas ao cérebro. Acredita-se que o CIC seja o mais tóxico dos cetoácidos, visto que esse inibiu o consumo de oxigênio cerebral, induziu estresse oxidativo, provocou deficiência na formação de mielina em cerebelo de ratos e está associado ao aparecimento de sintomas neurológicos. No entanto, até o momento, os mecanismos fisiopatológicos não estão completamente estabelecidos. Considerando que a viabilidade neuronal pode ser afetada pela redução dos fatores neurotróficos e pelo estresse oxidativo, o propósito deste estudo foi avaliar os efeitos neuroquímicos da administração intracerebroventricular (ICV) de CIC sobre estruturas cerebrais de ratos com 30 dias de vida. Analisaram-se os níveis proteicos do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), do pró-BDNF e do fator de crescimento neural (NGF). Também foram avaliados os níveis de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBA-RS), proteínas carboniladas, atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT), bem como o dano ao DNA em hipocampo, estriado e córtex cerebral uma hora após a administração ICV de CIC. Os resultados demonstraram que a administração de CIC reduziu os níveis proteicos do BDNF em hipocampo, estriado e córtex cerebral, sem alterar os níveis proteicos de pró-BDNF. Adicionalmente os níveis proteicos de NGF mostraram-se reduzidos em hipocampo, observou-se aumento significativo da concentração do marcador de peroxidação lipídica TBA-RS, bem como da quantidade de proteínas carboniladas em todas as estruturas cerebrais estudadas. A enzima CAT teve sua atividade reduzida no estriado, enquanto que a atividade da SOD se mostrou aumentada em hipocampo e estriado dos animais que receberam CIC. Por fim, a administração ICV de CIC ocasionou aumento significativo do índice e da frequência de danos ao DNA em todas as estruturas estudadas. Em conclusão, esses resultados sugerem que o CIC causa um desequilíbrio nos níveis de neurotrofinas, bem como induz estresse oxidativo. Baseando-se em dados da literatura que demonstram que os metabólitos acumulados na DXB causam desmielinização e prejuízos na memória, especula-se que os efeitos do CIC encontrados neste trabalho possam colaborar para tais achados por causar redução do suporte trófico de BDNF e NGF, pelo estresse oxidativo e dano ao DNA. Além disso, os baixos níveis de BDNF e NGF são consistentes com a hipótese que um déficit nestes fatores neurotróficos pode contribuir para alterações estruturais e funcionais do cérebro subjacentes à fisiopatologia da DXB, apoiando a hipótese do processo neurodegenerativo na DXB.
Idioma: Português (Brasil)
Tipo: Tese
Data da publicação: 2015
URI: http://repositorio.unesc.net/handle/1/3962
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