Estudo do efeito da sensibilização cruzada entre cafeína e metilfenidato no sistema adenosinérgico em cérebro de ratos wistar adultos

Abstract

Estudos prévios mostram que a administração crônica de cafeína na adolescência promove sensibilização cruzada com a administração aguda de metilfenidato na vida adulta. Esta sensibilização é caracterizada pelo aumento gradual e progressivo da atividade locomotora em ratos, induzida através da administração repetida de uma substância psicoestimulante. A cafeína é um antagonista não-seletivo dos receptores de adenosina do tipo A1 e, principalmente, A2A. Ambos os receptores modulam o sistema dopaminérgico, local onde o metilfenidato atua produzindo seus efeitos estimulantes como um agonista indireto. O objetivo do estudo foi avaliar o comportamento locomotor de ratos adultos e a participação de componentes celulares adenosinérgicos no cérebro dos animais após o tratamento de indução de sensibilização cruzada entre cafeína e metilfenidato. Ratos Wistar machos (21 dias), foram tratados com solução de cafeína (0,3 g/L) na garrafa de água (livre acesso) durante quatro semanas, após passarem por um período de suspensão da substância (washout) de 14 dias ingerindo água, no 15° dia os animais foram desafiados com metilfenidato intraperitoneal (1 mg/kg and 10mg/kg, i.p.) ou solução salina. Após 05 minutos do desafio com metilfenidato, foram administrados o inibidor da 5’-nucleotidase e antagonitas dos receptores de adenosina. 2 horas depois, os animais foram submetidos a avaliação comportamental no teste do campo aberto. 48 horas após a administração do metilfenidato os animais foram mortos e o hipocampo e estriado foram dissecados para posterior análise da atividade de ecto-nucleotidases, pela hidrólise de ATP, ADP e AMP (1 mM). A avaliação da atividade locomotora através da análise das explorações horizontais dos animais mostrou que metilfenidato não induziu alteração locomotora nas doses administradas. Porém, quando os animais foram tratados cronicamente com cafeína na adolescência e receberam uma dose aguda com metilfenidato (10 mg/kg) na vida adulta apresentaram hiperlocomoção, indicando a sensibilização cruzada. Nenhum inibidor ou antagonistas adenosinérgicos (AOPCP , CPT e ZM241385) foi capaz de alterar o efeito hiperlocomotor observado nos ratos tratados com metilfenidato 10 mg/kg que foram tratados cronicamente com cafeína na adolescência. Em relação a hidrólise de nucleotídeos, no estriado não houve diferença entre nenhum dos grupos em estudo, nem para hidrólise do ATP (atividade das NTPDases) nem para hidrólise de AMP (atividade da ecto-5´-nucleotidase). No hipocampo houve diminuição da hidrólise de ATP nos animais que ingeriram cafeína e foram tratados com metilfenidato 1 mg/kg, e a hidrólise do AMP diminuiu nos animais que ingeriram cafeína cronicamente e foram tratados com metilfenidato 1mg/kg e 10 mg/kg. Os resultados indicam que o uso crônico de cafeína, no presente estudo, pode ter gerado a adaptação do sistema adenosinérgico diminuindo a hidrólise de AMP e induzindo consequentemente, a redução da adenosina, na presença de um desafio estimulador desse sistema como o metilfenidato. Além disso, como previamente descrito na literatura, a cafeína apresentou efeitos de sensibilização cruzada com o metilfenidato. Porém, adicionais estudos são necessários para avaliar esta interação.