Alterações epigenéticas, comportamentais e de estresse oxidativo na prole de ratas submetidas ao estresse pré-natal

Abstract

Os transtornos mentais, tais como o transtorno bipolar (TB), são condições crônicas e incapacitantes, com impacto mundial significativo. A etiologia do TB pode estar associada ao desenvolvimento prejudicado do sistema nervoso em um período precoce da vida. Similarmente, acredita-se que a fisiopatologia do TB esteja relacionada à interação entre fatores ambientais e genéticos. Além disso, o estresse oxidativo tem emergido como uma importante fonte de biomarcadores para o TB. Neste contexto, há um crescente interesse no papel da epigenética e do estresse oxidativo na fisiopatologia deste transtorno. O objetivo deste estudo foi avaliar as alterações comportamentais em ratas prenhes submetidas ao estresse pré-natal e em sua prole, bem como parâmetros epigenéticos e de estresse oxidativo no hipocampo da prole. Foram utilizadas ratas Wistar com 14 dias de gestação (n = 16). Os animais do grupo estresse pré-natal foram submetidos a um protocolo de estresse repetido e variado até o dia do nascimento dos filhotes. Entre o 1º e o 6º dia pós-natal, foram realizadas observações do comportamento materno das matrizes com suas respectivas proles. Após o desmame dos filhotes (21º dia pós-natal) foi realizada a avaliação dos comportamentos do tipo maníaco e depressivo das matrizes, bem como uma avaliação complementar do peso da glândula adrenal. Foram também avaliados, em sua prole adulta (60 dias pós-natais), os comportamentos do tipo maníaco, depressivo e ansioso, bem como parâmetros epigenéticos – atividade das enzimas DNA metiltransferases, histonas desacetilases e histonas acetiltransferases; e o nível de acetilação da histona H3 (resíduos de lisina 9 [H3K9] e 14 [H3K14]). Além disso, foram avaliados o peso da glândula adrenal e parâmetros de estresse oxidativo (nível de substância reativa ao ácido tiobarbitúrico; oxidação do diacetato de 2ʹ,7ʹ-diclorofluoresceína; atividades da superóxido dismutase e catalase) no hipocampo da prole. Foi observado que as matrizes que foram submetidas ao estresse apresentaram menor frequência de comportamentos de cuidado materno em dias específicos (2º, 3º e 6º dias de observação); entretanto, quando foi considerada a média dos seis dias de avaliação, bem como o peso da glândula adrenal, não foram detectadas diferenças significativas entre os grupos estresse e controle. Também foi demonstrado um comportamento do tipo maníaco nas fêmeas da prole descendentes de matrizes submetidas ao estresse, o qual foi caracterizado por aumento no número de cruzamentos e levantamentos e diminuição do tempo de latência no teste de campo aberto. Além destas alterações, observou-se uma hipertrofia da glândula adrenal na prole de ratas estressadas, bem como aumento da atividade de DNMTs em hipocampo. Outra alteração epigenética observada foi o aumento da acetilação de H3K14 no hipocampo, detectado nas fêmeas da prole. Nos machos, também foi detectado um aumento na atividade da superóxido dismutase. Portanto, foi possível uma melhor caracterização das alterações comportamentais induzidas pelo estresse repetido e variado pré-natal em ratas prenhes, bem como um maior detalhamento dos efeitos comportamentais e neuroquímicos em sua prole. O presente estudo propõe que estas alterações poderiam fazer parte da neurobiologia do TB, e o paradigma de estresse pré-natal utilizado poderia ser empregado para mimetizar alguns aspectos deste transtorno.