Modulação epigenética através do protocolo de enriquecimento ambiental: efeito protetor em animais submetidos a sepse

Abstract

Sepse é definida como a presença de disfunção orgânica com grande risco à vida, resultante de uma resposta desregulada do organismo à infecção. A presença de estresse oxidativo e mediadores inflamatórios na sepse leva à expressão gênica desregulada, que pode induzir uma resposta hiperinflamatória. A expressão gênica nas respostas inflamatórias é influenciada pela acessibilidade transcricional da cromatina, com modificações pós-traducionais das histonas determinando se os loci gênicos inflamatórios são definidos para estados transcricionalmente ativos, reprimidos ou equilibrados. Sendo que alterações na resposta de certos genes durante a sepse estão relacionadas à progressão da doença. Sabe-se que condições ambientais possuem um papel importante em diversas patologias. Essas condições podem agir de forma negativa ou positiva, dependendo do estímulo que apresenta. Um ambiente considerado padrão pode oferecer estimulação sensorial e cognitiva reduzida, porém um ambiente enriquecido melhora o aprendizado espacial, evita déficits cognitivos induzidos pelo estresse da doença, como também é um importante modulador de enzimas epigenéticas. O presente estudo avaliou as alterações epigenéticas e os efeitos do protocolo de enriquecimento ambiental (EA) no cérebro de animais submetidos à sepse por ligação e perfuração cecal (CLP). Primeiramente ratos Wistar machos foram divididos em grupos sham e CLP, sendo que os hipocampos foram removidos 24 horas, 72 horas, 10 dias e 30 dias após a sepse para análise das enzimas epigenéticas: histona acetilase (HAT), histona desacetilase (HDAC) e DNA metiltransferase (DNMT). Depois disso um segundo experimento foi realizado, em que ratos Wistar machos foram novamente divididos em grupos sham e CLP e distribuídos em um ambiente padrão ou ao protocolo de EA, por quarenta e cinco dias. Após esse período foram feitos testes comportamentais, o hipocampo dos animais foi removido para avaliar a atividade das enzimas epigenéticas, para análises bioquímicas e de plasticidade sináptica. Não foram encontradas alterações significativas na atividade da HAT. Um aumento nas atividades de HDAC e DNMT foram observadas 72 horas, 10 dias e 30 dias após a sepse. Houve uma correlação positiva das enzimas epigenéticas DNMT e HDAC nos tempos de 24 horas, 10 dias e 30 dias pós sepse. Após o protocolo de EA, as atividades enzimáticas de HDAC e DNMT foram diminuídas, o comprometimento cognitivo foi revertido e os níveis de IL1-β foram diminuídos, além disso, ocorreu um aumento nos níveis de PSD-95 no hipocampo. Não houve alteração significativa nos níveis de sinaptofisina no tecido de hipocampo. Com isso, os resultados do presente estudo sugerem que intervenções em condições ambientais podem modular os resultados de consequências cognitivas de longo prazo associadas à sepse, apoiando a ideia dos potenciais benefícios do EA.