Efeitos comportamentais e neuroquímicos do tratamento com cetamina em ratos machos e fêmeas submetidos ao modelo animal de privação materna

Abstract

O transtorno depressivo maior (TDM) afeta uma percentagem significativa da população mundial. Situações traumáticas ou estressoras no início da vida estão entre os fatores de risco mais importantes para o desenvolvimento do TDM. Estima-se que mais de um terço dos indivíduos que sofrem de TDM são resistentes ao tratamento. A cetamina, um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), tem apresentado um grande avanço no tratamento do TDM, porém o mecanismo pelo qual ela exerce efeitos antidepressivos ainda não foi totalmente elucidado. Há evidências de uma relação entre estresse oxidativo bem como da neuroinflamação com a fisiopatologia do TDM. Assim, este estudo teve como objetivo avaliar os efeitos da cetamina, em parâmetros comportamentais, de estresse oxidativo e de inflamação, em cérebros de ratos machos e fêmeas submetidos ao modelo animal de privação materna (PM). Ratos Wistar machos e fêmeas foram privados dos cuidados maternos nos 10 primeiros dias de vida (três horas diárias), enquanto os animais do grupo controle de ambos os sexos (não-privados) permaneceram com suas mães. Quando adultos, os ratos machos e fêmeas foram divididos em 3 grupos experimentais: 1) controle+salina 2) privado+salina; 4) privado+cetamina (15 mg/kg). O comportamento foi avaliado através dos testes de campo aberto e de nado forçado (tempos de imobilidade, nado e escalada). Após os testes comportamentais os animais foram mortos por decapitação e o córtex frontal (CF) e o hipocampo foram removidos para análise de dano oxidativo, atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD) e catalase, atividade da mieloperoxidase (MPO) e níveis de interleucina-6 (IL-6). Os resultados demonstraram que a PM induziu comportamento do tipo depressivo nos ratos machos e a cetamina foi capaz de reverter estas alterações. Nos machos houve uma diminuição da atividade exploratória no grupo privado+cetamina. O comportamento das fêmeas não foi alterado pela PM ou pelo tratamento com cetamina. A PM induziu aumento da peroxidação lipídica no CF e hipocampo dos machos e no hipocampo de fêmeas, porém o tratamento com cetamina reverteu tais efeitos somente nos machos. A carbonilação de proteínas foi aumentada no CF e hipocampo dos machos e no CF das fêmeas, sendo que a cetamina diminuiu tais efeitos. A concentração de nitrito/nitrato aumentou no CF e hipocampo dos machos e no CF das fêmeas, sendo que a cetamina diminuiu esse parâmetro somente no CF dos machos. A atividade das enzimas SOD e catalase diminuiu nas estruturas cerebrais de ratos machos e fêmeas privados e o tratamento agudo com cetamina não foi capaz de reverter essas alterações. A atividade da MPO e os níveis de IL-6 aumentaram no hipocampo de ratos machos submetidos a PM e a cetamina reverteu esse efeito. Já nas fêmeas houve alteração apenas nos níveis de MPO no CF, sendo que a cetamina reduziu a atividade nas fêmeas submetidas a PM. Os resultados sugerem que eventos estressantes no início da vida podem induzir alterações comportamentais e neuroimunes e induzir estresse oxidativo a longo prazo, porém tais efeitos dependem do sexo e da área cerebral estudada. A cetamina apresenta propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes e pode ser considerada uma alternativa para indivíduos com TDM resistentes aos tratamentos clássicos.