Efeito da associação entre memantina, donepezil e vitamina D em camundongos fêmeas ovariectomizadas e submetidas ao modelo animal de demência do tipo Alzheimer

Abstract

O período pós-menopausa é caracterizado por uma diminuição acentuada da oferta hormonal de estrogênio no organismo feminino e este período pode prolongar-se com o aumento da expectativa de vida. Esse declínio é associado a diversas doenças neurodegenerativas, entre elas a Doença de Alzheimer (DA). Visto que a DA não possui até os dias atuais um tratamento com notável eficiência na reversão dos danos cognitivos causados pela patologia, cada vez mais, buscam-se novas alternativas terapêuticas. A vitamina D tem se destacado nesse sentido devido a seu efeito neuroprotetor, podendo ser usada em associação com fármacos pré-existentes como a memantina e o donepezil, visando potencializar seus efeitos. Essa abordagem é ainda mais interessante quando associada a modelos animais de menopausa, como através de ovariectomia (OVX), uma vez que as mulheres no período pós-menopausa compõem a prevalência de indivíduos acometidos pela DA. Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da vitamina D associada a memantina e donepezil na proteção neurológica comportamental e imunoquímica, em camundongos fêmeas submetidas à OVX, com privação de estrogênio por 5 meses, e submetidas a um modelo animal de demência tipo DA induzido pelo peptídeo β-amiloide 1-42 (Aβ1-42). Foram utilizados camundongos Balb/c fêmeas com 8 meses de vida, divididos em 5 grupos experimentais (1 - Sham + fluido cefalorraquidiano artificial [ACSF] + água; 2 - Sham + Aβ1-42 + água; 3 – OVX + ACSF + água; 4 - OVX + Aβ1-42 + água; 5 - OVX + Aβ1-42 + vitamina D + memantina + donepezil), que receberam tratamento de 17 dias com vitamina D + memantina + donepezil ou água. Ao final do protocolo experimental, os animais foram submetidos aos testes comportamentais de labirinto radial, labirinto em Y e habituação ao campo aberto. Após, os animais sofreram eutanásia no 18° para a retirada de estruturas cerebrais como o hipocampo e córtex frontal para a análise dos níveis de citocinas (TNFα, IL-1β e IL-4) e de fatores neurotróficos (BDNF) e soro para a análise dos níveis de estrogênio (E2) e vitamina D. Os resultados mostram que os grupos OVX apresentam níveis reduzidos de E2 e o grupo com o triplo tratamento apresentou níveis elevados de vitamina D. Os resultados também demonstraram que a administração do peptídeo Aβ1-42 juntamente com a OVX induziu a danos de memória espacial de curto e longo prazo e de memória de habituação, além de induzir a reduções dos níveis de BDNF e IL-4 no hipocampo, bem como aumentar os níveis de TNFα no hipocampo e de IL-1β no hipocampo e no córtex frontal dos animais. Em contrapartida, o tratamento de associação tripla reverteu os efeitos de dano a memória espacial de longo prazo e de habituação, assim como reverteu as alterações nos níveis de TNFα, IL-1β e IL-4 no hipocampo dos animais tratados. Concluindo que a associação terapêutica com vitamina D apresenta efeitos benéficos em parâmetros de memória e inflamação em camundongos fêmea submetidos a OVX e ao modelo de demência tipo AD.