Efeitos da administração aguda de ácido metilmalônico em parâmetros neuroquímicos em ratos jovens submetidos a dano renal

Abstract

O acúmulo tecidual de ácido metilmalônico (MMA) é o principal achado bioquímico da acidemia metilmalônica. Clinicamente, a doença é caracterizada por deterioração neurológica progressiva e insuficiência renal, cuja fisiopatologia ainda encontra-se indefinida. No presente estudo investigamos o efeito da administração aguda de MMA em alguns parâmetros importantes de neurotransmissão no córtex cerebral de ratos. Os parâmetros avaliados foram, a atividade das enzimas Na+/K+-ATPase, ATPases insensíveis a ouabaína e atividade da acetilcolinesterase, na presença ou na ausência de lesão renal induzida pela administração de gentamicina. Os ratos Wistar com 30 dias de idade foram divididos em quatro grupos: grupo controle (salina / salina); MMA (salina / 1,67 µmol.g-1 de MMA); gentamicina (70 mg.kg-1 de gentamicina / salina) e MMA juntamente com gentamicina (gentamicina / MMA). Os animais receberam uma injeção intraperitoneal de salina ou de gentamicina e, uma hora após, os animais receberam três injeções subcutâneas consecutivas de MMA ou de salina, com um intervalo de 11 horas entre injeções. Uma hora após a última injeção os animais foram mortos e o córtex cerebral isolado. A administração de MMA não foi capaz de modificar as atividades da Na+/K+-ATPase, das ATPases insensíveis a ouabaína ou da acetilcolinesterase no córtex cerebral de ratos jovens. Nos ratos que receberam gentamicina simultaneamente com MMA, observou-se um aumento na atividade da acetilcolinesterase no córtex cerebral, sem nenhuma alteração na atividade das outras enzimas estudadas. Consequentemente, pode-se especular que o desequilíbrio colinérgico pode exercer um papel na patogênese dos danos cerebrais que ocorrem nesta doença. Além disso, a fisiopatologia dos danos teciduais não pode ser atribuída exclusivamente à toxicidade do MMA, e o controle da função renal deve ser considerado como uma prioridade no cuidado destes pacientes, especificamente durante episódios de descompensação metabólica, quando os níveis de MMA são mais elevados.

Tissue methylmalonic acid (MMA) accumulation is the biochemical hallmark of methylmalonic acidemia. Clinically, the disease is characterized by progressive neurological deterioration and renal failure, whose pathophysiology is still undefined. In the present study we investigated the effect of acute MMA administration on some important parameters of brain neurotransmission in cerebral cortex of rats, namely Na+/K+-ATP-ase, ouabain-sensitive ATPases and acetylcholinesterase activities, in the presence or absence of kidney injury induced by gentamicin administration. Thirty-day old Wistar rats were divided into four groups: control group (saline /saline); MMA (saline /MMA 1.67 µmol.g-1); gentamicin (gentamicin 70 mg.kg-1 /saline) and MMA plus gentamicin (gentamicin / MMA). Animals received one intraperitoneal injection of saline or gentamicin and, one hour after, the animals received three consecutive subcutaneous injections of MMA or saline, with an 11 hours interval between injections. One hour after the last injection the animals were killed and the cerebral cortex isolated. MMA administration by itself was not able to modify Na+/K+-ATPase, ATPases ouabain-sensitive or acetylcholinesterase activities in cerebral cortex of young rats. In rats receiving gentamicin simultaneously with MMA, it was observed an increase in the acetylcholinesterase activity in cerebral cortex, without any alteration in the activity of the other studied enzymes. Therefore, it may be speculated that cholinergic imbalance may play a role in the pathogenesis of the brain damage occurring in this disorder. Furthermore, the pathophysiology of tissue damage cannot be exclusively attributed to MMA toxicity, and control of kidney function should be considered as a priority in the management of these patients, specifically during episodes of metabolic decompensation, when MMA levels are higher.