Efeitos do tratamento com mirtazapina e ramelteona em parâmetros comportamentais de ratos submetidos a alterações dos ritmos biológicos

Abstract

Os ritmos biológicos estão associados com mudanças do meio exógeno relacionado ao ambiente e às características fisiológicas endógenas. Existe uma associação entre a desregulação dos ritmos biológicos com a fisiopatologia do transtorno depressivo maior (TDM) que é a mais prevalente forma de doença mental, acometendo cerca de 300 milhões de pessoas de todas as idades no mundo. Os mecanismos exatos pelos quais distúrbios do sono ou alteração nos ritmos biológicos e o TDM estão conectados ainda não são claros. Tratamentos que visem a melhora das alterações nos ritmos biológicos podem ser promissores para a melhora do TDM e suas comorbidades. O objetivo desse estudo foi avaliar os efeitos do tratamento com mirtazapina (um antidepressivo) e ramelteona (um modulador do sono) em parâmetros comportamentais de ratos submetidos a alterações dos ritmos biológicos. Foram utilizados 120 ratos Wistar machos (60) e fêmeas (60), os quais a partir do 21° dia de vida foram divididos em dois grupos: (1) submetidos ao protocolo de alterações nos padrões de ritmos biológicos (RBA) e (2) controles. O grupo controle foi mantido em condições padrões com comida e água disponíveis ad libitum e mantido em ciclo claro-escuro de 12 horas até o dia 62° dias pós-natal (DPN). O grupo RBA foi submetido a alterações dos ritmos biológicos por 40 dias e após o protocolo os animais foram subdivididos em cinco grupos: 1) controle+salina (n=12 machos e 12 fêmeas); 2) RBA+salina (n=12 machos e 12 fêmeas); 3) RBA+mirtazapina (n=12 machos e 12 fêmeas); 4) RBA+ramelteona (n=12 machos e 12 fêmeas); e 5) RBA+mirtazapina+ramelteona (n=12 machos e 12 fêmeas). O tratamento ocorreu por 15 dias (63° ao 78° DPN). O tratamento com salina foi realizado intraperitoneal (i.p.) uma vez ao dia/15 dias. A mirtazapina foi administrada na dose de 40 mg/kg i.p. uma vez ao dia/15 dias. A ramelteona a uma concentração de 200 mg/mL, foi administrada uma vez ao dia/15 dias. Entre os dias 79° a 82° DPN foram realizados os testes comportamentais: a anedonia por meio do splash teste, o comportamento do tipo ansioso por meio do labirinto em cruz elevado e a memória de habituação através do teste do campo aberto. O estudo demonstrou que a alteração dos ritmos biológicos, compromete o comportamento de roedores, afetando memória, anedonia e ansiedade, com diferenças entre sexos. Machos apresentaram maior ansiedade, parcialmente revertida pelo tratamento com mirtazapina, enquanto fêmeas mostraram melhor resposta antidepressiva a esse fármaco. A ramelteona restaurou a memória apenas em fêmeas. Os achados deste estudo reforçam a importância dos ritmos biológicos na modulação do comportamento emocional e cognitivo, evidenciando efeitos sexuais específicos na resposta a fármacos como mirtazapina e ramelteona. A abordagem integrada por meio de diferentes testes comportamentais confirmou o potencial translacional dos modelos utilizados e destacou a preservação dos ritmos circadianos como um alvo terapêutico promissor para o tratamento e a prevenção de transtornos mentais.