Efeito neuroprotetor do cloridrato de minociclina em modelo animal de acidente vascular cerebral isquêmico

Abstract

O acidente vascular cerebral (AVC) é a segunda maior causa de morte no mundo e a principal causa médica de incapacidade adulta adquirida. Aproximadamente 80% dos AVCs são de natureza isquêmica e resultam da oclusão tromboembólica de uma artéria cerebral ou seus ramos. Vários mecanismos já foram identificados como sendo importantes para a fisiopatologia do AVC isquêmico, entre eles a insuficiência energética, excitoxicidade glutamatérgica, lesão oxidativa, ativação de caspases e inflamação, caracterizada pela produção de mediadores inflamatórios e ativação microglial. A minociclina, uma tetraciclina com efeitos anti-inflamatórios, emergiu como um agente terapêutico promissor para o tratamento de AVC no processo de recuperação neurológica. Neste sentido, o objetivo desse projeto foi avaliar o efeito do cloridrato de minociclina sob comportamento, área de infarto, toxicidade glutamatérgica e inflamação em modelo animal de AVC isquêmico. Ratos Wistar (60 dias) foram submetidos a MCAO (do inglês, Middle Cerebral Artery Occlusion), cirurgia que consiste na oclusão da artéria cerebral média por 90 minutos seguida por reperfusão, que mimetiza os efeitos do AVC. Animais foram divididos em 4 grupos 1) Sham + salina (n=20); 2) Sham + minociclina (n=20); 3) AVC + salina (n=30); 4) AVC + minociclina (n=30). Ao final da cirurgia, minociclina (90 mg/kg) ou solução salina (0,9%) foram administradas via intraperitoneal. O tratamento permaneceu até 48 horas na dose de 50mg/kg 12/12h. Os animais foram randomizados em grupos de 48 horas ou 10 dias e então submetidos a scores neurológicos, testes de atividade locomotora e rotarod. Após os testes, os animais foram mortos e foi realizada a remoção das fatias do encéfalo para análise do volume do infarto e estriado e área de penumbra para níveis de citocinas e glutamato. A administração de minociclina proporcionou proteção significativa na redução do volume de infarto em 48h e 10 dias. Correlações positivas foram observadas entre o volume de infarto e o escores neurológicos de Clarck e Zea-longa, denotando não apenas melhora clínica mas também diminuição da lesão isquêmica. Além disso, ocorre recuperação da atividade locomotora no grupo tratado. O tratamento com minociclina exibe propriedades anti-inflamatórias, aumentando os níveis de interleucina (IL)-10 na região do estriado e da penumbra e níveis reduzidos de TNF-α e IL6 no estriado, além disso, reduzem a toxicidade do glutamato 10 dias após o tratamento. Postula-se que os efeitos anti-inflamatórios da minociclina têm um papel importante na melhoria da disfunção neurológica e na recuperação da atividade locomotora no AVC.